I. Jauns sava laika terapeitiskais potenciāls-Godā iemantota klasiskā narkotika
Metformīns ir klasisks hipoglikēmisks līdzeklis ar klīnisku pielietojumu gadu desmitiem. Tā ir iecienīta tās drošības, zemo izmaksu un spēcīgās efektivitātes dēļ, un tā kalpo kā pirmās -līnijas ārstniecības līdzeklis 2. tipa cukura diabēta ārstēšanai un ir plaši pazīstams sabiedrībā kā "brīnumzāles". Pēdējos gados-padziļināti farmakoloģiskie pētījumi ir nepārtraukti atklājuši šo mantoto zāļu papildu vērtības ar to pret-novecošanos, pretaudzēju un pretiekaisuma īpašībām, kas secīgi apstiprinātas pētījumos. Jaunākie-jaunākie pētījumi vēl vairāk atklāj metformīna unikālo spēju novērst plaušu fibrozi, nodrošinot revolucionāru progresu šīs neārstējamās plaušu slimības ārstēšanā.
Plaušu fibroze, saukta par "plaušu sklerozi", attiecas uz neatgriezenisku hronisku progresējošu plaušu slimību. Skartajiem pacientiem normālie alveolārie audi tiek masveidā aizstāti ar kolagēna šķiedrām, kas izraisa progresējošu plaušu funkcijas pasliktināšanos un galu galā letālu elpošanas mazspēju. Ārstnieciskas terapeitiskās iejaukšanās pašlaik klīniski nav pieejamas; esošās zāles tikai palēnina slimības progresēšanu, nevis novērš konstatētos fibrotiskos plaušu bojājumus. Jaunatklātā metformīna efektivitāte potenciāli aizpilda neapmierinātās medicīniskās vajadzības šajā terapeitiskajā jomā.
II. Metformīna{1}}mediētas fibrozes novēršanas pamatā esošie mehānismi
Uzkrājošie šūnu pētījumi un eksperimenti ar dzīvniekiem liecina, ka metformīnam ir anti-fibrotiska un fibrozes-reversa iedarbība, koordinēti regulējot vairākas galvenās signalizācijas kaskādes, lai apturētu un atjaunotu fibrozes progresēšanu patoloģiskajā saknē, kuras galvenos molekulāros mehānismus ir apstiprinājušas pētniecības grupas.
AMPK ceļa aktivizēšana ir tā galvenais darbības veids. Metformīns pārregulē intracelulāro AMPK proteīna aktivitāti, tādējādi nomācot TGF- /Smad ceļu, kas ir atbildīgs par fibroblastu aktivāciju un mazinot novirzes no kolagēna nogulsnēšanās plaušu audos. Tikmēr metformīns samazina S100A4 proteīna ekspresiju caur AMPK-STAT3 signalizācijas asi, ievērojami ierobežojot plaušu fibroblastu proliferāciju un aktivāciju, lai būtiski ierobežotu progresējošus fibrotiskos bojājumus.
Turklāt metformīns modulē AMPK{0}}mTOR ceļu, lai izraisītu šūnu autofagiju, likvidējot bojātās plaušu šūnas un patoloģiski uzkrātos fibrotiskos proteīnus, vienlaikus mazinot plaušu oksidatīvo stresu un iekaisuma reakcijas. Tas arī inhibē elpceļu epitēlija -mezenhimālo pāreju un pro-iekaisuma citokīnu sekrēciju, atvieglojot bojātas alveolārās arhitektūras atjaunošanos un pakāpeniski novēršot nobriedušos fibrotiskos ievainojumus.
III. Apstiprināta terapeitiskā efektivitāte, ko atbalsta vairāki pētījumi
Preklīniskie modeļu pētījumi ir pietiekami apstiprinājuši anti{0}}fibrotisko iedarbībumetformīnslīdz šim brīdim. Pētnieki izveidoja peles plaušu fibrozes modeļus, izmantojot bleomicīnu, silīcija dioksīdu un citus induktorus kontrolētiem izmēģinājumiem. Eksperimentu rezultāti liecina, ka metformīna ievadīšana pelēm ar vidēji-līdz-vēlīnās stadijas plaušu fibrozi krasi samazina kolagēna nogulsnēšanos plaušās, ievērojami atjauno bojātās alveolārās struktūras, mazina iekaisuma infiltrāciju plaušu parenhīmā un efektīvi atjauno vispārējo plaušu funkciju.
Citi pētījumi ir apstiprinājuši, ka metformīns izraisa alveolāro epitēlija cilmes šūnu proliferāciju un paātrina ievainoto plaušu audu atjaunošanos, kā arī fibrotisko bojājumu regresiju, izmantojot FGFR2b signālu ceļu -, kas ir būtisks mehānisms, kas atbalsta tā fibrozes{2}}reversijas spēju. Atšķirībā no parastajiem medikamentiem, kas tikai palēnina slimības saasināšanos, metformīnam ir divējādas priekšrocības – audu atjaunošanai un fibrozes regresijai, kas ir ievērojams sasniegums plaušu fibrozes pētījumos. Kā zāles, ko klīniski lieto gadu desmitiem, metformīns lepojas ar labvēlīgiem drošības profiliem ar vieglām blakusparādībām, liekot stabilu pamatu turpmākiem klīniskiem translācijas pētījumiem.
IV. Lietojumprogrammas perspektīvas un nākotnes perspektīvas
Pašreizējie pētījumi par metformīnu plaušu fibrozes apvēršanai pārsvarā aprobežojas ar preklīniskiem pētījumiem, un metformīns nav oficiāli iekļauts standarta klīniskajās shēmās. Tomēr esošie dati atklāj milzīgas translācijas izredzes. Salīdzinājumā ar jaunizveidotajiem anti--fibrotiskajiem līdzekļiem, metformīnam ir zemas ražošanas izmaksas, izcila drošība un stabilas farmakoloģiskās īpašības, kas atbrīvo to no ilgstošām drošības validācijas procedūrām un paātrina attiecīgo klīnisko pētījumu norisi.
Turpmākajos medicīniskajos pētījumos prioritāte tiks piešķirta klīniskajiem pētījumiem, lai noteiktu piemērojamās pacientu grupas, optimālās dozēšanas shēmas un ārstēšanas kursus, kā arī pārbaudītu tā terapeitisko efektivitāti cilvēkiem. Pozitīvi klīniskie rezultāti padarītu metformīnu par pirmo pieejamu farmaceitisko līdzekli, kas spēj novērst plaušu fibrozi, radot cerību pacientiem, kuri cieš no idiopātiskas plaušu fibrozes, aroda izraisītiem plaušu bojājumiem un citām fibrotiskām plaušu slimībām. Paredzams, ka šīs gadsimtu-vecās klasiskās zāles vēlreiz pārveidos esošo medicīnisko konsensu un attīstīsies par spēcīgu, jaunu terapeitisku ieroci elpceļu slimību ārstēšanai.
